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    單細胞質譜分析: 新型“武器”助力生命科學研究 ——訪中國科學技術大學化學與材料科學學院教授黃光明

    儀器信息網 2019/04/03 22:37:31 點擊 4094 次
    默克工藝
    [導讀] 如果能夠繼續將質譜分析的定性分析能力和極高的定量分析靈敏度用好,將有可能突破這一瓶頸,為生命科學領域帶來新的研究工具,單細胞質譜分析研究具有很好的前瞻性和探索性,必將大有可為。

    儀器信息網訊 2017-2018年,中國科學技術大學化學與材料學學院的黃光明教授與生命科學學院的熊偉教授課題組合作,先后在PNAS和Cell上發表了他們的最新研究成果。該研究中,其開發了能用于復雜樣品的原位質譜分析方法,大幅提高了分析速度。并實現了針對細胞內蛋白質的直接分析,同時通過電生理膜片鉗技術開展了對小鼠腦內單個神經元的功能鑒定與解析。其研發的單細胞質譜分析平臺實現了單個神經元化學成分及代謝物的即時分析,將目前神經細胞成份分析的研究推向了活細胞及單細胞水平。也因其在單細胞質譜研究方面的成果,黃光明教授在2018年獲得了由中國質譜學會設立并頒發的“質譜青年獎”(該獎項的設立是為了鼓勵和表彰青年學者在質譜領域取得重大創新性的研究成果)。儀器信息網有幸采訪了黃光明教授,請他談一談其質譜分析技術的研究歷程及關于單細胞質譜分析未來應用前景的獨特看法。

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    單細胞分析為何受到高度重視?黃光明介紹到,近年隨著分析手段的不斷提高,人們越來越意識到細胞具有個體差異性。即使在相同條件下培養的同源細胞,其在形態、基因表達水平以及生長特性上都存在一定的差別。為了解復雜多變環境中單個細胞各個階段的變化以及行為,就需要單細胞分析的方法。

    近年來,單細胞研究在DNA和RNA測序方面取得了極大的進展,單細胞質譜分析也逐漸得到更多的關注。質譜分析因其具有高靈敏度,寬泛的線性范圍以及高通量分析化學分子的特點,被用于單細胞的代謝分析中。單細胞質譜分析技術是一種對細胞中未知成分進行快速鑒定,獲得細胞中蛋白質乃至小分子代謝物“組學”信息的方法。與用于分析單個細胞基因組的單細胞測序不同,單細胞質譜研究聚焦在單細胞內的代謝物,例如化學小分子的組成、含量和代謝等方面。

    質譜分析 從基礎研究到應用導向

    “我從2005年開始接觸質譜分析,主要受到我的博士導師張新榮教授的影響,從那時起,開始著手質譜定性與定量的分析研究。由于張教授與美國普渡大學的R.Graham Cooks教授的合作項目,我也有機會先后前往普渡大學交流學習,進一步學習如何更好利用質譜技術進行科學研究。在結束普渡大學的博士后工作后,我回到了中國科學技術大學,繼續從事質譜分析相關的研究”,黃光明說道。

    黃光明介紹到,其課題組目前的主要研究方向分為兩方面:一方面開發各種新型敞開式離子源,另一方面主要集中在將研發的離子源技術用于解決生命科學領域實際問題。

    在新型敞開式離子源技術研發方面,黃光明課題組已經開發了基于超聲噴霧離子源、反應紙噴霧離子源及感應電噴霧離子源等。相關的應用主要集中在研究復雜體系中化學成分的快速實時分析,包括監測化學反應體系、檢測生物樣品中的藥物成分、活體細胞中的蛋白質分析以及單個神經細胞中的代謝物分析。

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    左:黃光明,右:朱洪影

     “大膽走出去”溝通上下游 多學科交叉融合

    據了解,單個神經細胞質譜分析技術的研究是黃光明教授與生命科學學院的熊偉教授共同合作并取得成果的。就此黃光明也提到,兩人結緣于“青千”計劃,彼時,黃光明課題組正在開發一種小樣品(pL級別)質譜測量方法,而熊偉教授課題組從事與神經化學、藥理學、小分子藥物研發相關的神經科學研究,并能運用多種先進的實驗技術從分子、細胞水平對動物行為進行深入系統的研究。經過多次討論,他們決定將兩個實驗室的優勢技術進行結合,共同開發單個神經元化學成分及代謝物分析的質譜方法。

    從科學研究的角度來看,兩個不同領域實驗室的共同研究具有很強的互補性,質譜分析的新方法,可以在解決實際的生命科學領域的問題中體現自己的價值;生命科學領域中目前沒有辦法解決的一些科學問題,也會推動質譜分析方法和技術的進步。“交叉合作對雙方都有重要的科學價值,我們打算在新技術推動解決新的科學問題、未解決的科學問題對技術革新提出更高的要求這兩方面的基礎上繼續長期合作。”

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    從左往右:黃光明,王寧,熊偉,朱洪影

    在交叉合作共同研究方面,黃光明也提到一個實例,其博士后的合作導師R.Graham Cooks 教授課題組內,匯集了來自各個領域的人才,相關的研究背景從基礎理論研究、電子電路設計、精密儀器加工、有機化學反應、分析方法學、生物醫學工程、藥物研發到癌癥研究。來自不同領域的學者們通力合作,針對性的發現“埋”在實際應用難題之下的科學問題,并能在解決科學問題以及相關工程技術難題后,最終開發出可以用于解決實際問題的方法和技術。“鑒于國內的實際情況,很難在一個研究組內集中跨多個研究領域的人才,更需要大膽走出去,和自己研究領域上下游的研究學者多溝通、多交流、多合作。在溝通交流中了解別人的需求,同時尋求自己領域難題的解決辦法,最終才能以合作的形式去解決具體的技術和科學問題,這也是我自己在研究過程中的一個基本思路。”

    “單細胞質譜分析將大有可為”

    質譜作為一種擁有很大發展空間的儀器,如果僅僅把它作為一個工具對待,那么無論從儀器技術研發、方法研究還是實際應用方面,都很難僅從單一角度發揮其最大的作用。

    本文之前介紹的黃光明與熊偉教授課題組共同合作的研究首次利用質譜方法直接無稀釋地檢測單個神經元中多種神經遞質、代謝物、脂質等化學小分子,對單個神經元化學成分及代謝物進行了即時分析,并鑒定了單個神經元內谷氨酰胺的代謝路徑,對于深入理解這條代謝通路以及與之相關的疾病機制具有重要意義。除此之外,該研究成果也將目前神經細胞成分分析的研究推向了一個活細胞及單細胞水平。

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    上圖:單細胞原位質譜平臺及工作流程;

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    下圖:A)肝臟內尿刊酸相關代謝通路示意圖;B)海馬腦區單個神經元中得到的尿刊酸代謝相關的五種代謝物(含IPPA和FMGA兩種代謝中間產物);C)二級質譜對代謝中間產物IPPA的鑒定;D)二級質譜對代謝中間產物FMGA的鑒定;E)碳13標記的組氨酸示蹤尿刊酸代謝通路上三種穩定代謝物的上下游關系;F)尿刊酸代謝通路上四種酶在各個腦區的分布情況。(Zhu HY, Wang N,?Huang GM*,Xiong W*,Cell,2018,173,1716-1726)

    黃光明表示,生命科學領域是質譜技術未來最有前景的發展方向之一:一個原因是生命科學領域是人類永恒的研究熱點;另一個原因是在這個領域中,因為生命活動過于復雜,有太多還沒有破解的難題。由于質譜分析方法兼具非常好的定性分析能力和定量分析靈敏度,在生命科學領域中扮演著重要的角色,也在推動蛋白組和代謝組學研究方面發揮了至關重要的作用。

    在談到下一步的研究計劃時,黃光明表示,其課題組將針對重大疾病,如神經退行性疾病等,分別從質譜分析新技術開發及分析方法學層面針對性的解決相關問題,希望能夠在單細胞層次上研究神經生物學、代謝組學、毒理學生命科學的重大問題,力爭為相關疾病的發病機制研究、靶向藥物的研究等方面作出貢獻。

    細胞是構成生命活動的最基本單元,單個細胞的化學物質成分分析解析,有望從根本上解釋各種生命活動的物質基礎。但目前由于單細胞體積小、細胞內環境復雜、細胞內物質變化速率快的特點,單細胞分析在生命科學領域還十分有限,尤其是在探索細胞內低濃度的未知化學物質,缺乏相關的研究方法。如果能夠繼續將質譜分析的定性分析能力和極高的定量分析靈敏度用好,將有可能突破這一瓶頸,為生命科學領域帶來新的研究工具,單細胞質譜分析研究具有很好的前瞻性和探索性,必將大有可為。


    后記:

    在談到跨領域交叉合作開展科研工作這一方面,我們可以從近些年發表的文章中看出,與以前相比,科學家的研究工作呈現出跨學科合作的特點。有統計數據表明,在近100年的300多項諾貝爾自然科學獎中,近半內容是跨學科交叉研究的成果。放眼國際學術界,學科交叉正日益完善,逐步走向成熟。美國加州理工學院有50多個學科交叉研究中心;麻省理工學院與哈佛大學在2004年基于交叉學科共建了研究所,通過理工醫多學科交叉,為攻克人類重大疾病奠定科學基礎。斯坦福大學也成立跨學科研究中心,為學科交叉提供有效路徑。在國內,不少高水平院校也在進行學科交叉的多重探索。跨學科領域的研究是對單一學科研究的挑戰與革命,這是科學發展與技術進步的必然趨勢,也必將對未來科學與技術產生深遠的影響。


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